放射性药物及其在药学领域中的应用

1.        放射性药物

放射性药物是指用于临床诊断和治疗的一类药物，一般由放射性核素和其标记药物组成。一般而言，放射性药物可分为体内放射性药物和体外放射性药物，前者又可分为诊断用放射性药物和治疗用放射性药物，体外放射性药物主要是指放射免疫分析检测试剂药盒，目前已被广泛用于肿瘤的诊断与治疗、心血管与神经精神疾病的诊断与预后评估。放射性药品与其它药品的不同之处在于，放射性药品含有的放射性核素能放射出射线。因此，凡在分子内或制剂内含有放射性核素的药品都称为放射性药品[1]。

回旋加速器是能够产生正电子放射性药物的装置，对于正离子加速器, 加速束流由质子 (H+) 或氘正离子 (D+) 构成, 这种束流由静电偏转板D引出D型盒外, 与靶碰撞产生所需要的核素。对于负离子加速器, 加速束流由氢负离子 (H-) 或氘负离子 (D-) 构成, 负离子束流通过薄碳箔剥离电子改变束流极性由负性变为正性, 即H-/D-转变为H+/D+。以剥离过程作为偏转系统可将正离子束流导向靶室, 与靶材料碰撞发生核反应产生所需要的核素。

放射性药物除以放射性核素的无机化合物形式出现外，大多数是以放射性核素与配体结合的形式存在。放射性药物除了和一般药物一样必须符合药典，如无菌、无热源、化学毒性小等要求，还 应根据诊治需要而对其发射的核射线种类、能量和放射性半衰期有一定要求。

根据特性选择放射性同位素发射穿透伽马射线的放射性同位素用于诊断（成像），发出的辐射脱离身体后被特定仪器（SPECT / PET相机）检测到。通常，用于成像的同位素产生的辐射在1天后通过放射性衰变和正常的身体排泄完全消除。最常见的用于成像的同位素是：99mTc、123I、131I和18F。

发射短程粒子（α或β）的放射性同位素用于治疗，因为它们能够在非常短的距离内失去所有能量，因此产生大量局部伤害（例如细胞破坏）。该特性用于治疗目的：破坏癌细胞，骨癌或关节炎的姑息治疗中减缓疼痛。这类同位素在体内的停留时间比成像同位素更长；用来提高治疗效率，但仍然限制在几天内。最常见的治疗同位素是：131I、90Y、188Rh和177Lu[2]。

放射性药物的工作原理是：基于使用分子“出租车”，将受控剂量的放射性活度特异性地传递至目标患病组织（通常是癌细胞），以便根据所用放射性核素的类型可视化（诊断）或治愈（治疗）组织。放射性药物通常包含负责将放射性核素引导至目标组织的生物载体（抗体、肽等）。双功能螯合剂牢固地抓住放射性核素并确保与生物载体之间的牢固结合。

放射性药物的研发及其临床转化应用过程十分复杂，涉及核化学、核医学、药学等诸多领域。此外，放射性新药的研制内容包括了工艺路线、质量标准、临床前药理及临床研究。同时,研发团队还必须研究该药的理化性能、纯度(包括核素纯度)及检验方法、药理、毒理、动物药代动力学、放射性比活度、剂量、剂型、稳定性等。一个适于临床转化的放射性药物常具备以下特点： (1) 药物自身具有明显的临床应用意义，(2)在生物体内具有适用于显像的药物代谢水平，(3) 在生物体内具有良好的药物与靶点结合的药效水平，(4)  选取半衰期适宜的同位素进行放射性标记，(5) 较低的辐射负荷和较低的毒性。其中放射性核素标记和生物安全是基础，对于临床前和临床Ⅰ、Ⅱ期的研究来说，良好的药效学和药物代谢动力学是成功的关键。20世纪50年代后期，我国临床核医学开始放射性药物诊断和治疗。20世纪60年代初期,我国才开始研制放射性药物。虽然经过几十年的发展，我国的放射性药物取得了很大的进步，但与国外先进水平相比仍存在一定的差距。放射性药物能将医学生物学基础科研成果快速且有效地转化为可在临床实际应用的药物，实现理论研究向实际应用的转化，故大力研究新型放射性药物必然是核医学、核化学与放射化学的研究趋势所在。

在放射性药物方面,针对疾病的精准诊治，世界各国都在加强特异性靶向药物的研发，GaDOTA-TOC作为诊断神经内分泌肿瘤的新型放射性显影剂于2019年获FDA批准上市，是FDA批准的第一个68Ga标记的放射性药物，靶向前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,PMSA)的68Ga-PSMA-617显像剂在前列腺癌的诊断中显示出良好的效果，目前正在开展Ⅲ期临床研究。2019年，德国多中心研究成果表明，靶向成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein,FAP)的68Ga-FAPI-04显像剂可以检测80例患者的28种不同肿瘤原发灶及转移灶，这是近年来快速发展的诊断用放射性药物的一个重大突破[3]。

2.        放射性药物在药学领域中的应用

  应用于PET药物研究：PET显像的先决条件是制备各种特异PET药物 (亦称正电子显像剂或正电子药物) 。医用正电子放射性核素主要用于制备PET药物, 制备方法主要分为在线生产法和多步合成法。在线生产法是指正电子放射性核素在加速器靶内经化学变化直接转变为所需PET药物的方法，只有少数PET药物如标记气体可以用本法制备。多步合成法是指首先通过在线或间歇性生产法制备标记试剂，然后经一步或多步反应合成所需PET药物的方法，大多数PET药物均采用该法制备。多步合成法主要有无机合成法、有机合成法和生物合成法, 其中以有机合成法最为常用, 包括亲电法和亲核取代法。PET药物放射化学自动化是制备PET药物的重要一环，简单遥控、可编程序逻辑控制 (PLC) 、计算机辅助自动化、以机器人为基础的自动化是PET药物放射化学自动化的重要内容，常规药物的生产均已实现了自动化。由于13N和15O半衰期较短, 制备的PET药物数目有限, 主要用于制备血流灌注显像剂和极少数代谢显像剂。目前, 许多11C标记药物可用半衰期较长的18F标记类似物来代替，高比活度18F标记药物通常是由无载体18F-发生亲核取代反应来制备。PET药物已广泛应用于神经系统、心血管系统及肿瘤等疾病的鉴别诊断研究。

应用于药物研究：PET用于药物研究的先决条件就是用正电子放射性核素标记各种药物制备正电子标记物，正电子标记物结合PET显像是研究药物药效动力学和药物代谢动力学的重要工具。药物研究常用的正电子标记物比活度高、半衰期较短、用量很少 (以微克计) 、加上PET灵敏度和空间分辨率高、PET测定的是示踪剂量的正电子标记物，对人体影响甚小，药物对体内的正常生理生化过程也无明显影响，可以安全测试人体药理学活性的一系列指标，因此，PET不仅可用于临床前药物研究，而且可直接用于临床药物研究。PET可在药物研究早期直接进行人体试验，在无创伤情况下获得人体中有关药物作用的信息，解决了长期困扰药理学家的难题：只有在药物研究后期才能筛选出很有希望开发的新药，才用于人体试验。从而可以节约大量的人力和物力资源，为现代创新药物的研究提供了先进技术[4]。

3.        参考文献

[1]. 陈思,史继云,王凡. 加强我国核医学分子影像技术的自主创新发展. 中国科学:生命科学. 2020.

[2]. 李建国,秦秀军,胡波等. 放射性药物的研究现状与前景展望. 中国药物警戒. 2019.

[3]. 王荣福,杜毓菁. 基于小分子多肽放射性药物临床应用研究现状与挑战. 核化学与放射化学. 2020.

[4]. 唐刚华. 正电子放射性核素的制备及其在药学领域中的应用. 中国药物化学杂志. 2003.